[M@D_VIPer]

3.2.2. Nörotransmiterler

Anksiyete üzerine yapılan hayvan çalışmalarında ve hastalıkların tedavisinde kullanılan bu tür ilaçların temelinde üç büyük nörotransmedyatörün bağlantısı vardır. Bunlar, nörepinefrin (NE), seratonin (S) ve d-aminabütirik asit (GABA)'dir.

Anksiyete ile ilgili temel nöroscience'le ilgili bilgilerimizin çoğu, psikoaktif ajanlar ve davranış kalıplarının üzerine hayvanlarla yapılan denemeler sonucunda elde edilmiştir.

Anksiyete ile ilgili hayvan modellerinden biri çatışma testidir. Bu çalışmada hayvana simultan olarak pozitif (gıda) ve negatif (elektrik şok) stimuluslar verilir. Anksiyolitik ilaçlar (mesela, benzodiazepin) bu duruma hayvanın adaptasyonu temininde kolaylıkla gösterir. Diğer bir ilaç (mesela, amfetaminler) hayvanın davranışsal cevabını ileri derecede bozar.

- Norepinefrin (NE)

Anksiyete bozukluklarında NE'nin rolünü belirleyen genel teori, etkilenmiş hastaların Noradrenerjik sistemlerinde patlamalarla seyreden aktivite artışı ve zayıf işleyen regülasyon sisteminin bulunmasıdır.(Dimsdale ve Moss 1980)

Noradrenerjik sistem, hücre bedenleri için rostral ponsun locus cereleusuna yerleşmiştir. İlave olarak bu hücrelerin aksonları vasıtası ile cerebral kortekse, limbik sisteme, brainsteme ve spinal korda ulaşmaktadır.

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda locus cereleus stimulasyonu ile, hayvanlarda bir korku cevabının oluştuğu ve aynı bölgenin inhibisyonu ile tam bir küntlük elde edildiği veya korku cevabını oluşturmak kabiliyetinin tamamen blokaja uğradığı tesbit edilmiştir.

İnsanlardaki çalışmalarda ise, panik bozukluğu olan hastalarda, b-adrenerjik agonist (mesela, isoproterenol (isuprol) ) (Frohlich ve ark. 1969., Rainer ve ark. 1984., Gorman ve ark. 1989b) ve a 2-adrenerjik antagonistler [mesela, yohimbine (yocon)] panik atağını ciddi ve süratli bir şekilde uyarabilmektedir. (Liebowitz ve ark. 1985a., Gorman ve ark. 1989b)

Tam aksi yönde ise, Klonidin(Catapres), a2-adrenerjik agonisti, bazı deneysel ve terapotik durumlarda anksiyete semptomlarını yatıştırmaktadır. . (Charney ve ark. 1984, Nutt 1989)

Anksiyete bozukluğu olan hastalarda, özellikle panik bozuklukta, az tutarlılık gösteren bir bulgu da, BOSta veya idrarda noradrenerjik bir metabolit olan 3- Metoksi 4- Hidroksifenilglikol (MHPG) miktarın artmış olmasıdır. (Charney ve ark. 1984)

- Seratonin (S)

Anksiyete bozukluklarının patogonezinde seratoninin rolünün ne olduğunu araştıran çalışmalarda, bir çok seratonin reseptör tipi tesbit edilerek uyarılabilmiştir. Bazı anksiyete bozukluklarında terapotik etki için kullanılan seratonejik antidepresanların (mesela, OKB'de kullanılan klomipramin) gözlemlenmesi vasıtası ile ilginç bağlantılar tesbit edilmiştir.

Anksiyete bozukluklarından tedavide kullanılacak bir seratonerjik tipi YA(5-Htta) reseptör agonisti olan Buspiron (Buspar) yararlılığı, seratonin ve anksiyete arasındaki bağlantıların olabileceğini bize düşündürmektedir.

Seratonerjik nöronların çoğunun hücre gövdeleri rosral brainstemin Raphe nükleuslarında lokalize olmuş, uzantıları ise cerebral korteks, limbik sistem (özellikle amigdal ve hipokampus) ve hipotalamusa ulaşmıştır.

Seratonerjik sistemle ilgili olarak hayvanlar üzerindeki anksiyetenin davranış cevapları üzerine etkileri, benzer durumlardaki insanlar üzerinde daha az tutarlı gözükmektedir.

M-Klorofenil piperin (MCPP) ile ilgili birkaç rapor bildirilmiştir, seratonerjik ve nonseratonerjik etkilerle ilgili bir ilaç, ve fenfluramine (Pondimin) (ki bu seratonini serbest bırakan bir ilaçtır), anksiyete bozukluğu olan hastalarda anksiyetenin yükselmesine neden olmaktadır.

Seratonerjik hallisünasyonlar ve stimulalarla ilgili bir çok rapor yayınlanmıştır. Mesela, Lizergik-asid dietilamid (LSD) veya 3-4-metilen diokrin metamfetamine (MDMA) gibi ilaçları kullanan şahıslarda akut ve kronik anksiyetenin birlikte gelişmesi ile bağlantılı olduğu bildirilmiştir.

- GABA

Anksiyete bozukluklarında d-amino bütirik asidin (GABA) rolü, bulunduğundan bugüne kadar karşı çıkılamayan kesin yararlılığı vasıtası ile çok kuvvetli bir şekilde desteklenmiştir.

GABA, reseptörlerinde GABA'nın aktivitesinin artması benzodiazepinler sayesinde sağlanır ve anksiyete bozukluklarının bazı tipinde yararlılık gösterir.

Genelleşmiş anksiyete bozukluklarının semptomları, düşük potensli benzodiazepinler vasıtası ile çok yararlı bir şekilde düzeltilebilmektedir.

Yüksek potensli benzodiazepinler ise (mesela, alpazolam) (Xanax) panik bozukluğu tedavisinde daha etkindir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda bir benzodiazepinin inverse agonisti olan, b- karboline-3- karboksilik asid (b-CCE) verildiğinde anksiyete bozukluğunun otonomik sinir sistemi semptomlarının ortaya çıktığı görülmüştür. b-CCE ilacı, gönüllü normal insanlarda da aynı etkilere neden olmuştur.

Bir benzodiazepin antogonisti olan, flumazenin panik bozukluğu olan hastalarda ciddi hızlı panik ataklarına neden olmaktadır.

Bu datalar araştırmacıları, anksiyete bozuklukları olan, bazı hastalarda GABAa reseptörlerde anormal bir fonksiyon olduğu düşüncesi ve hipotezine götürmektedir.Fakat bu bağlantı direkt olarak ortaya konamamıştır.